小鼠“常駐”實驗室 原因不只是性價比高
目前,小鼠遺傳背景研究已足夠充分,并有明確的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),擁有大量的近交系、突變系和封閉群。因此它在各類實驗研究中,用量最大、用途最多。
2020年是鼠年。自古以來,關(guān)于鼠的看法始終是因人而異——這種嚙齒動物因為偷油吃米、傳播疾病而落得“過街老鼠人人喊打”的境地;而在不少影視作品中,米老鼠、精靈鼠小弟等角色又顯得它們機智靈敏、善解人意。
事實上,在科研領(lǐng)域,鼠類的貢獻很大。據(jù)悉,目前世界上的基因工程小鼠品系已經(jīng)過萬,除此之外的實驗小鼠品系亦有千余,小鼠遺傳背景研究已足夠充分,并有明確的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn),擁有大量的近交系、突變系和封閉群。因此它在各類實驗研究中,用量最大、用途最多。
具有生殖優(yōu)勢 嚙齒類小鼠成科研“寵物”
“所謂實驗動物,是指經(jīng)人工飼育、對其攜帶的微生物實行控制、遺傳背景明確或者來源清楚的,用于科學(xué)研究、教學(xué)、生產(chǎn)、鑒定以及其他科學(xué)研究的動物。”北京實驗動物研究中心主任武會娟接受科技日報記者采訪時表示,“而小鼠成為實驗動物,則有著很長的歷史淵源。”
20世紀(jì)初,在遠(yuǎn)隔重洋的北美洲,一位名叫阿比·拉斯羅普的退休女教師在美國馬薩諸塞州的格蘭比創(chuàng)辦了一家農(nóng)場,飼養(yǎng)家禽。幾年后,該農(nóng)場虧本,拉斯羅普不得已開始飼養(yǎng)花枝鼠,專門賣給寵物鼠愛好者。
1908年,拉斯羅普注意到一些花枝鼠長了腫瘤。于是,她把這些生病的花枝鼠送到賓夕法尼亞大學(xué)的癌癥研究人員里奧·勒布(Leo Loeb)那里,勒布證實了這些小鼠得了癌癥。從那時起,小鼠開始被逐漸用于部分癌癥的研究,并日漸頻繁地出現(xiàn)在實驗室中。
憑借小鼠具有的嚙齒類哺乳動物生殖優(yōu)勢,拉斯羅普的農(nóng)場生意逐漸出現(xiàn)轉(zhuǎn)機。加上拉斯羅普的小鼠繁殖計劃詳細(xì)且飼養(yǎng)記錄完備,很快她飼養(yǎng)的小鼠成了科研人員的“寵物”。
值得注意的是,很多人認(rèn)為實驗室小鼠就是小白鼠,這是一個錯誤認(rèn)知。“實際上,實驗小鼠按毛色分類,有白色、灰色、棕色、黃色、黑色等。如野生毛色小鼠有C3H、CBA/N等;黑色小鼠有C57BL/6、C57BL/10、C58等品系;灰色小鼠有C57L、DBA/2等品系;白色小鼠有A、AKR、BALB/c、RF、SWR等品系。”武會娟說,“不同品系的小鼠都有相應(yīng)的實驗領(lǐng)域,優(yōu)質(zhì)的小鼠模型可以幫助實驗員解決一些根本問題。”
那么,實驗室為什么不選用更常見的野鼠做實驗?zāi)兀繉Υ耍鋾杲忉屨f:“野生小鼠可能攜帶人獸共患病病原和動物烈性傳染病病原。目前實驗用的小鼠按凈化程度分為清潔級小鼠、無特定病原體小鼠(SPF級)和無菌小鼠,最常用是SPF級小鼠,除清潔級動物應(yīng)排除的病原外,不存在主要潛在感染或條件致病和對科學(xué)實驗干擾大的病原,是無傳染病的健康動物。”
與人類基因高度相似 小鼠實驗價值“性價比”高
據(jù)武會娟介紹,實驗室小鼠都是在潔凈的動物設(shè)施里培養(yǎng)的。“這些小鼠可以用于藥物評價和毒性試驗、微生物和寄生蟲病學(xué)研究、腫瘤學(xué)的研究、遺傳病和遺傳學(xué)研究、計劃生育研究、老年病學(xué)研究、放射學(xué)研究、呼吸和消化系統(tǒng)疾病研究等。小鼠作為實驗動物的優(yōu)勢體現(xiàn)在多個方面。”
“首先,小鼠體型小,性情溫順,易于抓捕,飼養(yǎng)管理方便;而且小鼠繁殖能力強、成長快。通常來說,一只小鼠一年產(chǎn)仔6—10胎,每胎產(chǎn)仔數(shù)為8—15只,屬全年多發(fā)情性動物。”武會娟說。
其次,小鼠對外來刺激極為敏感。“它們對多種毒素和病原體具有易感性,反應(yīng)極為靈敏。如百萬分之一的破傷風(fēng)毒素能使小鼠死亡。小鼠對致癌物質(zhì)也很敏感,自發(fā)性腫瘤多,這樣的易感性是其它實驗動物不能比擬的。”武會娟說。
另外,小鼠能提供同胎和不同品系實驗樣本。武會娟解釋稱:“實驗者可根據(jù)實驗要求選擇不同品系或同胎小鼠做實驗,也可選擇同一品種(或品系)、同年齡、同體重、同性別的小鼠做實驗。由于動物遺傳均一,個體差異小,因此實驗結(jié)果精確可靠。”
在基因研究方面,小鼠也具有突出優(yōu)勢。2003年,實驗小鼠基因組DNA測序完成,在小鼠的3萬到4萬個基因中,已被證實有90%左右的基因與人類高度相似。“一些醫(yī)學(xué)的科研和臨床實驗都是用小鼠完成,人類很多頑疾可以在小鼠身上找到相似性狀,便于研究人員對癥下藥。”武會娟解釋道。
說到與人類基因的相似程度,有人會問,黑猩猩在各個方面都比小鼠更有優(yōu)勢,為什么不選擇黑猩猩等靈長類動物做實驗?zāi)兀?/p>
“其實,很多實驗用猩猩等動物做效果更好。但靈長類動物對養(yǎng)殖和管理方法要求高,成本投入大且難以大批量產(chǎn)出;許多實驗(如認(rèn)知類實驗)結(jié)束后要將動物殺死,以便檢查其內(nèi)部變化。而黑猩猩等不少大型哺乳動物是國家保護動物,不能人為殺害。”武會娟說。
此外,早在1959年,動物學(xué)家威廉·羅塞爾和微生物學(xué)家雷克斯·伯奇發(fā)表了《仁慈實驗技術(shù)原理》,提出以減少、優(yōu)化、替代為核心的實驗動物替代方法,提倡以低等動物替代高等動物,用小動物替代大動物。該觀點得到國際上的認(rèn)可,這也是小鼠用于實驗使用較多的原因之一。
當(dāng)然,實驗室小鼠的普遍應(yīng)用并不代表它們適用于所有實驗。“一些實驗周期較長(比如需要幾十年才能看到結(jié)果)就不用小鼠做實驗,因為小鼠壽命只有2—3年。此外,特異性較強的疫病研究也不會用小鼠做實驗,例如藍耳病的最佳實驗動物是豬,禽流感則要用雞。”武會娟說。
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DBA:世界上第一個現(xiàn)代實驗小鼠株系
20世紀(jì)初,美國著名遺傳學(xué)家威廉·歐內(nèi)斯特·卡斯?fàn)栙徺I了拉斯羅普家的小鼠,用于開展孟德爾遺傳定律和腫瘤方面的研究。由于這些小鼠的遺傳背景比較復(fù)雜,一定程度上增加了實驗的變異性。
為了避免遺傳背景差異對實驗結(jié)果造成影響,卡斯?fàn)柤捌鋵W(xué)生克拉倫斯·利特爾對實驗小鼠的配對及繁殖采取強制措施,以此獲得等位基因純合、遺傳背景相似的近交系小鼠。
近交系是指近交程度相當(dāng)于20代以上連續(xù)全同胞或親子交配,近交系數(shù)達到98.6%以上,群體基因達到高度純合和穩(wěn)定的動物群,品系內(nèi)所有個體均可追溯到同一祖先。近交系動物的應(yīng)用推動了遺傳學(xué)、腫瘤學(xué)、免疫學(xué)等學(xué)科發(fā)展。
1909年,利特爾培育出了第一個近親繁殖的小鼠株系(近交系小鼠)DBA(Dilute Brown non-Agouti)。DBA株系被公認(rèn)為是世界上第一個現(xiàn)代實驗小鼠株系,至今仍然是重要的動物模型。1929年,利特爾成立了著名的美國杰克遜實驗室,在小鼠的繁育、小鼠遺傳學(xué)和在研究中如何選擇運用實驗小鼠等方面積累了大量知識經(jīng)驗。